癌症患者的生存时间比以往任何时候都长。止痛药制造商却未能跟上步伐。

1. 患者

玛丽·塞奇僵直地躺在那里，剧痛使她无法从脊椎按摩师的诊疗台上起身。

那是2015年，当时56岁的塞奇是华盛顿大学的项目运营分析师，她迫切希望能缓解背部的剧痛——那种疼痛剧烈到能让她弯腰倒地。疼痛尖锐、猛烈、灼烧般袭来，仿佛电流从臀部窜到颈部再折返而下。没过多久，疼痛便严重到让塞奇不得不依赖一根大手杖，这让她感觉自己像摩西一样。 

塞奇的主治医生认为她可能有肾脏问题，建议她多喝水。物理治疗师则将其归为关节炎。“他们说的其实都没错，”她说，“但大家都没发现的关键问题是那个肿瘤。”

那年秋天，当疼痛已经难以忍受、塞奇决定去急诊室时，医生们终于发现了她的癌症。两周的住院期间，她接受了大量身体扫描，最终被诊断为多发性骨髓瘤。异常的白细胞挤满了她的骨骼内部，像砖墙上的常春藤一样侵蚀着骨骼的强度。后来的检查发现，她一直带着十几处脊柱骨折生活。

如今，塞奇的病情已得到缓解，疾病主要通过百时美施贵宝公司的一种名为Pomalyst的药物加以控制。她是这一更大趋势中的一部分。得益于药物研究的突破，癌症患者的平均 寿命 比以往任何时候都更长。但他们的痛苦也同样延长了。而在这一方面，专家们对于如何找到持久的解决方案远没有那么确定。

癌症及其治疗带来的疼痛构成了独特的挑战。它表现形式繁多，几乎难以计数。肿瘤可能挤压神经、侵蚀骨骼或侵入器官。化疗可能严重损伤神经元，产生 针刺皮肤的感觉。与其他疾病相比，癌症的致命性可能使相关疼痛更容易被搁置一旁。塞奇表示，她的疼痛直到治疗约五年后才得到充分处理。

“癌痛完全是另一回事，”丹娜-法伯癌症研究所临床药学专家艾莉森·比奇说。“这是我见过的最剧烈的疼痛，而且非常顽固。”

这些特征催生了一个重大的健康问题。仅在美国，每年就有超过200万人 被诊断出癌症 。保守 估计 认为 其中20%至50%的人会经历相关疼痛，而对于晚期患者，这一数字可能攀升至 高达80% 。

尽管患者数量庞大且对更多疗法的需求迫切，制药公司大多对疼痛领域敬而远之，担心其复杂的生物学机制使研究投资风险过高。部分由于这个原因，除了患者家中药柜里已有的泰诺和布洛芬等药物，或当地药房出售的非处方药之外，针对癌痛的药物选择并不丰富。阿片类药物仍是许多治疗方案的核心。 

这种药物选择匮乏的问题，因医疗体系更广泛的缺陷而愈发严重。癌症患者往往无法获得对他们最有效的现有止痛药，原因可能是药物短缺、费用高昂，或是保险公司和药房管理者设置的种种障碍。当患者的疼痛严重到在疼痛缓解前无法承受癌症治疗时，这种情况可能尤为危险。

大多数治疗中心也没有配备足够的人员专门处理癌症疼痛。医生们预计短期内这种情况不会改变，因为相对较少的医学项目在培养下一代专科医生。

总体而言，这些不足让那些本已面对致命疾病的患者的日常生活更加艰难。Sage每天服用32片药，有些用于治疗骨髓瘤，有些用于心脏健康，有些用于止痛，还有一些用于缓解止痛药引起的便秘。她形容癌症带来的疲劳以及她所需的阿片类药物带来的影响令人难以承受。

然而，疼痛依然持续。“每天都是在应对时间和身体管理中度过，”她说。“人们不相信你。他们会说，‘你怎么能忍受那么大的疼痛？’我说，‘那我还能怎么办？别无选择。’”

2. 药物探索者

这位备受赞誉的神经科学家在过去15年里致力于创建生物技术公司，其中两家公司通过研发出首创新药实现了罕见的成就，这些药物用于治疗 精神分裂症 和 产后抑郁症。在投身初创企业之前，保罗曾在礼来公司负责神经科学药物研发。在他的领导下，公司成功将备受推崇的大脑药物再普乐和欣百达推向市场。这两款药物在巅峰时期各自创造了约50亿美元的年销售额。

疼痛在欣百达的商业成功中扮演了出人意料的角色，这款药物最初用于治疗抑郁症。尽管研发人员对疼痛并不十分热衷，但越来越多的证据表明，像欣百达这样的分子也具有镇痛特性。这促使礼来公司开展了一系列实验，并在2004年至2010年间获得了多种慢性疼痛适应症的批准。即使在今天，欣百达仍是治疗 化疗引起的神经性疼痛 的首选药物。

像礼来这样的故事本应激发人们对疼痛领域的广泛兴趣——尤其是正如保罗所回忆的，在欣百达刚上市时，相关科学正在快速发展。事实上，研究人员当时刚刚取得了一项 重大发现：通过使某些“钠离子通道”蛋白的基因失活，他们能够阻断小鼠体内的关键疼痛信号。也许同样的机制也适用于人类。

但在此后的几十年里，疼痛研究的进展比预期缓慢，这或许正是大多数大型制药公司仍不愿投入该领域的原因。尽管取得了一些显著进展，比如 新型偏头痛疗法 在2010年代末出现的那些，至今没有真正突破性的进展来应对癌症疼痛。

这引发了患者和医疗服务提供者明显的沮丧情绪，其中一些人认为制药行业在疼痛研究上投入的那点精力被浪费了，他们专注于阿片类药物的重新配方，而不是新的作用机制。

“他们把廉价的阿片类药物放在特殊的皮肤贴片中使其缓慢释放，然后收费高出10倍。他们所做的仅此而已，”德克萨斯大学MD安德森癌症中心疼痛医学系教授Billy Huh说道。

今年，Vertex公司推出的一种钠通道阻断药物带来了一些亟需的乐观情绪， 获得了里程碑式的批准 作为一种针对“急性”疼痛的非阿片类治疗药物。至少九家较小的生物技术公司以及礼来公司，都打算效仿Vertex的脚步，推出 他们自己的疼痛药物 针对这些蛋白质。有传言称，钠通道药物可能会让这个沉寂的领域重新焕发生机。

“我们有更好的工具、更好的靶点、更好的生物学理解，”Paul说，但“现在仍处于早期阶段。很大程度上取决于有多少临床试验结果是阳性或阴性的。这将决定人们继续投资的热情程度。”

尽管医生们对Journavx模式能有更多进展抱有希望，但他们并不认为该药物本身对癌症引起的顽固性疼痛有用。梅奥诊所的姑息治疗专家Jacob Strand指出， Vertex的研究 发现Journavx比安慰剂效果更好，但并不比他见过的几乎所有癌症患者都已尝试并耗尽的氢可酮和对乙酰氨基酚联合治疗方案更有效。

达纳-法伯癌症研究所的比奇也持类似观点。她说：“我没有数据表明它对我的患者会有帮助。”

她的观点并不令人意外，因为Vertex公司设计实验时旨在证明Journavx对事故或手术后短暂疼痛有效。尽管该公司希望扩大该药物的应用范围 至慢性疼痛领域，但其在该领域的研究主要集中于糖尿病或坐骨神经痛引起的神经痛，而非癌症疼痛。在Vertex之后研发钠通道药物的公司中，几乎没有一家有针对癌症相关疼痛的项目。

这些选择体现了开发者在进入一个日趋成熟的领域之前通常会进行的风险收益评估。

“会有公司专门针对癌症疼痛进行研发吗？我不确定，除非某种与癌症相关的特定疼痛状况的机制非常非常明确，”保罗说。“否则，这很可能是一个风险极高的开发项目。”

阿片类药物进一步使这些考量变得复杂。由于吗啡或羟考酮等药物在缓解疼痛方面效果显著，它们设定了如此高的标准，以至于可能会阻止开发者针对其他大脑或神经通路进行研发。

“从商业角度来看，挑战在于找到一种比廉价阿片类药物或廉价非甾体抗炎药明确更优的东西。你必须击败那些家伙，”保罗说。任何能够做到这一点的公司“都将获得非常、非常丰厚的回报。患者也将同样受益。”

就目前而言，阿片类药物仍是处理癌痛最经过验证的方法。这种依赖所带来的危险既显而易见——如成瘾和戒断的阴影，又隐蔽难察——如这些药物常引起的逐渐加重的疲劳或肠道刺激。 

3. 倡导者

他一直忍受着剧烈的背痛，仿佛有一把滚烫的刀在腰椎里扭转。但图伊心想，自己既要照顾两个年幼的孩子，又是一名模具工，大多数日子都要在水泥地板上站立数小时，大概只是扭伤了肌肉。 

然而，疼痛最终变得难以忍受，他向一位骨科医生求助，医生安排了核磁共振检查。扫描结果显示，一个肿瘤正在侵蚀他的脊柱底部。他也患上了多发性骨髓瘤——一种通常影响年龄是他两倍之人的癌症。医生告诉年仅36岁的图伊，他可能只剩下两到三年的寿命。

2000年确诊后，图伊接受了一系列详尽治疗。先是低剂量放疗，再是高剂量放疗以根除肿瘤。到2002年冬天，他接受了干细胞移植，因为他的骨骼已薄到咳嗽或打喷嚏都会导致肋骨断裂的地步。 

每次治疗都很痛苦，但都比不上2005年那场旨在用骨水泥加固他被癌症损伤的骶骨的手术。骨水泥像滤网里的酱汁一样渗过图伊疏松的骨骼，流到他的坐骨神经上，引发炎症。他从未感受过如此难以忍受、持续不断的剧痛。这让他丧失了行动能力，不得不重新学习走路。此前低剂量阿片类药物尚能缓解他的疼痛，但那次手术后，他只能每天服用大剂量药物才能正常生活。他坚持这个用药方案约12年，之后开始想：“我还活着，也许不该吃这么多？”

图伊战胜了癌症的渺茫几率，如今与妻子罗宾一起成为倡导者，罗宾担任国际骨髓瘤基金会患者支持部门副总裁。他坚持认为，即使与那些残酷的治疗相比，他完全停用阿片类药物的第一年也是他人生中最难熬的时期之一。他偶尔仍会在疼痛剧烈发作时服用小剂量药物，但拒绝连续两天服药。

“我再也不想经历那种事了，”图伊说，“你几乎就像它的囚徒。”

许多癌症患者都能感同身受。他们担心长期使用阿片类药物会导致依赖，或损害激素功能、生育能力、性欲和骨骼强度。例如，Sage表示，过去几年她一直致力于进一步减少每日的羟考酮用量——这是一个“噩梦般”的过程，以类似流感的戒断症状为特征，包括头晕、恶心和腹泻。 

矛盾的是，长期接触阿片类药物也可能导致痛觉过敏，即对疼痛过度敏感的反应。

因此，处方阿片类药物在癌症疼痛管理中堪称终极双刃剑。它们备受诟病，曾使数百万人陷入过度用药的漩涡。2023年， 近860万美国人 年龄在12岁及以上者报告在过去一年中曾滥用处方阿片类药物。

然而，与其他可用药物相比，它们往往能提供最明确的缓解途径。梅奥诊所的Strand表示：“在癌症中，有某种东西在驱动持续的损伤，并真正重塑神经系统。这就是为什么阿片类药物仍然是基石，因为我们看到持续的损伤和疼痛的不断加剧。”

医生们认为，在经验丰富的肿瘤学家和医疗从业者的严密监督下，阿片类药物可以安全处方，风险也能得到很好的控制。数据似乎支持这一点。两年前，美国记录了近8万例涉及阿片类药物的过量死亡。与 阿片类药物流行的早期 相比，非法芬太尼而非处方药是这些案例的主要驱动因素。

尽管阿片类药物的成瘾风险必须严肃对待，但癌症医生表示，他们更担心的是需要这些药物却无法快速或根本无法获得药物的患者数量急剧上升。

供应限制是原因之一。政府 严格限制 常用处方阿片类药物的生产。生产设施本身也在老化，容易受到中断的影响。吗啡和氢吗啡酮（以Dilaudid品牌销售）只是目前 供应短缺 的阿片类药物中的几种。由于大多数用于癌症疼痛的阿片类药物是低成本的仿制药，企业缺乏足够的经济动力来迅速修补供应链中的漏洞。

即使药物有库存，保险公司也可能不批准使用。事先授权，即保险公司坚持在开具处方前批准治疗的过程，已成为“我们癌症疼痛管理中的最大痛点”，斯特兰德说，他的诊所每周接待超过150次门诊。

根据斯特兰德的经验，他发现几乎不可能让保险公司批准像Xtampza或丁丙诺啡这样更难滥用的阿片类药物。即使获批，每月自付费用高达数百美元的情况也并不罕见——这是许多患者无法跨越的经济障碍。 

佩拉·马西普-罗德里格斯是丹娜-法伯癌症研究所姑息治疗部门的高级医师，她在为患者获取某些长效阿片类药物时也遇到了类似的障碍。“对我们患者来说，费用是无法承受的，”她说，“所以我们从未见过这些药。我们从不开具这些药。”

据弗雷德·哈钦森癌症中心的医生、华盛顿大学疼痛医学教授德莫特·菲茨吉本称，保险公司对阿片类药物的处方产生了“巨大”且不可预测的影响。

“我的印象是，这归结于成本、什么被认为是具有成本效益的，以及保险公司与阿片类药物制造商之间的协议，”他说。“阿片类药物处方的选择权很大程度上已不在医生手中。”

处方方面的挑战不止于此。

4. 医生

环苯扎林是一种用于放松肌肉的旧药。它是否对其他方面有价值仍有争议。然而，现任西北医学癌症疼痛项目主任的佩斯注意到，环苯扎林的处方量出现了“巨大”增长，她将这一上升归因于治疗文化的转变。

受药物过量流行的创伤影响，医学项目开始引导受训者转向非阿片类止痛药。该领域资深人士如今担心这种导向有些过头了。他们表示，较年轻的同事对阿片类药物处方感到不适或不熟悉，即使替代药物效果不佳，也不愿使用这些药物，这让患者承受了不必要的痛苦。

据Paice称，看到三到四种效果较差的药物被加入患者的治疗方案并不罕见。

“在过去10到15年里，阿片类药物泛滥问题确实吓坏了所有人——公众、初级保健医生、肿瘤科医生，甚至疼痛科医生，”纽约大学朗格尼医学中心疼痛研究与治疗中心的麻醉师邹胜平表示。

处方数据反映了这种焦虑。一项研究， 今年三月发表，调查了375名转诊至门诊姑息治疗的癌症患者，发现从2016年到2021年，他们的阿片类药物处方量下降了80%。研究作者写道，这种下降引发了对癌症疼痛治疗不足的担忧，并表明“需要对医生和患者开展教育活动，以促进阿片类药物的适当和安全使用，并消除相关误解。”

然而，教育困境不仅限于阿片类药物。各疼痛项目培养的专家远远不足以应对日益增长的长期带癌生存患者群体。

据菲茨吉本称，许多毕业生“对癌痛的复杂性没有足够的接触”，因此难以应对治疗中“最关键”的部分，即准确诊断患者不适的根本原因。

由于专家如此之少，肿瘤科医生常常承担起这一重任。然而，他们也缺乏一些必要的专业知识。肿瘤科医生也 日益感到精疲力竭 ，而且并不总有额外的时间来应对疼痛的反复无常，这种疼痛可能在患者的扫描或预约之间时轻时重。

“癌痛非常难以预测，而且治疗可能会产生很多问题，”菲茨吉本说。“如果要管理它，就必须有一个能够应对不断变化需求的系统。一个月后、两个月后、一年后再看患者是不够的，因为情况一直在变化。”

塞奇认为，在治疗过程中做出的最佳选择是被分配到疼痛管理团队——这在一些治疗中心是一种奢侈。 

肿瘤科医生“希望你安静下来，我这么说并不是贬义。他们只是希望你平静下来。他们希望你被解决，”她说。“而答案就是：给他们更多止痛药。我就是这样一天之内用到了六种阿片类药物。他们不断加量，因为答案就是不在那里。”

在MD安德森的许博士看来，改善癌痛管理的最佳方式是更好地教育肿瘤科医生，并加强他们与疼痛专科医生之间的沟通。这将需要减少治疗中心各部门之间的各自为政。

肿瘤学家采用的一种变通办法是转介姑息治疗，这可以让医生与患者及其家属就疼痛治疗目标进行更深入的讨论。 

但如果姑息治疗团队需要长期跟踪这些患者，他们将需要大量的资源投入。十多年来，医疗主管部门一直发出警告，美国需要增加数千名姑息治疗医生，以满足急剧增长的需求。此外还需要护士、牧师、心理学家和支持人员来应对保险公司和药房的各种问题。

这样的推动几乎肯定必须来自规模更大、财力更雄厚的学术中心。

“所有这些最终都会影响到患者，”佩斯说。“他们听到阿片类药物流行的种种细节。他们去药房时遇到障碍。他们感到被评判和污名化，对获取药物越来越担忧，于是开始节省用药。”

“这确实是一场不幸的完美风暴，导致疼痛控制不足。”

5. 疼痛

人们急于战胜它。在癌症中心，医生们正在试验分层治疗方法，将镇痛泵、神经阻滞、阿片类和非阿片类药物，甚至包括氯胺酮和大麻等曾经有争议、如今已被更广泛接受的干预手段结合起来。

“就目前已知的机制而言，我们未必缺少好的药物，”比奇说。“我觉得我们几乎需要一整个全新的类别。但我完全不知道谁能找到它。”

在那里，研究人员正取得一些进展。美国国立卫生研究院在5月报告称，在一项早期试验中，一种源自类似仙人掌植物的新疗法 在控制顽固性癌痛方面 表现出安全性和有效性。

美国国立卫生研究院围手术期医学部门的高级官员称赞该疗法易于个体化，并能为患有严重癌痛的患者“恢复一些正常生活”。

在其他地方，哈佛大学和弗吉尼亚联邦大学的科学家最近对 神经浸润性肿瘤 背后的遗传学以及 导致化疗引起的神经病变的 炎症有了新的认识。

规模较小的生物技术公司也在继续更广泛地尝试攻克疼痛问题。总部位于新泽西州的开发商 Tris Pharma 计划寻求批准一种双重作用药物，该药旨在模拟阿片类药物，但不会产生那种使其极易成瘾的欣快感。Tris 的创始人兼首席执行官曾表示，他公司的 根本目标 是取代阿片类药物。

Paul 的初创公司之一 Rapport Therapeutics 正在研发 至少两种 治疗疼痛的实验性药物。其中进展较慢的一种靶向烟碱激活的离子通道，目前正在评估其作为慢性疼痛潜在治疗方案的可行性。 

目前尚不清楚——甚至可能不太可能——这些在研药物中是否有任何一种最终能对癌症疼痛有效，因此患者在此期间只能尽力应对。

Tuohy 多年来学会了如何不让疼痛主宰自己的生活。他仍然感到疼痛，双脚也有神经病变。“但我还在这里，”他说，“我能和家人在一起，这比不得不忍受疼痛更重要。”

Sage 也有神经病变。到了晚上，刺痛感变得非常明显，她感觉像有蜘蛛在腿上爬。不过，她拒绝尝试新药。她的床头柜上已经没有地方再放一个药瓶了。 

她说，想到自己的疼痛程度永远不会降到零，她反而感到平静。她也不需要它降到零。她想要保持清醒和警觉，而疼痛告诉她体内潜伏着什么，以及该如何应对。

大多数日子里，这意味着 Sage 生活在被她称为“5 级”的疼痛中。

“这是一种无法释放的疼痛，走路时像有重物压着你，臀部承受着压力，让你无法弯腰，”她说。

“它美得令人窒息。”